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FUJIFILM Finechemical News
化学者のつぶやき

技あり!マイルドにエーテルを切ってホウ素で結ぶ

亜鉛/ニッケル触媒によるアルキルエーテルのC(sp3)–O結合へのホウ素挿入反応が開発された。得られるホウ素挿入体の反応性を生かし、アルキルエーテルの幅広い誘導体化が可能である。

アルキルエーテルのC(sp3)–O結合活性化とホウ素挿入反応

アルキルエーテルは、容易に入手可能であり、数多くの天然物や医農薬品にみられる構造である[1]。そのC(sp3)–O結合切断を伴う変換反応は、既存の化合物の多様性創出を可能とする強力な手法となりうる。しかし、C(sp3)–O結合は化学的安定性が高いため、通常その切断には強酸の使用や高温など過酷な条件を要する[2]。そのため、より穏和な条件で進行するエーテル変換反応の開発が求められる[3]。近年、比較的穏和な条件で進行する反応として、遷移金属触媒に対するC–O結合の酸化的付加を鍵とするC–O結合変換反応が複数報告された[3]。しかし、これらはほとんどがC(sp2)–O結合やベンジル位やアリル位C(sp3)–O結合に制限される。また、C(sp2)–O結合に限られるが、2016年に依光らは、ニッケル触媒によるベンゾフランのC2–O結合へのホウ素挿入反応を開発した(図1A)[4]。本C–O結合のホウ素挿入反応により得られる生成物は、一炭素増炭やC–アリール化など多様な変換ができ、有用である。ベンジル位やアリル位以外のC(sp3)–O結合へのホウ素挿入反応は、1984年にWestらにより報告されたシリルボリレンの挿入反応の一例のみである(図1B)[5]。しかし、本報告では実施例がTHFのみであり、さらに–196 °Cと極低温であるため有用性に課題が残る。
今回、シカゴ大学のDong教授とピッツバーグ大学のLiu准教授らは、ジブロモボランと亜鉛およびニッケル触媒を用いてアルキルエーテルのC(sp3)–O結合へのホウ素挿入反応の開発に成功した(図1C)。反応機構解明研究より、ジブロモボランと亜鉛がC(sp3)–O結合を切断した後に、ニッケル触媒によるC(sp3)–B結合形成によってホウ素が挿入されることが示唆された。

図1 A. ベンゾフランへのホウ素挿入反応 B. THFへのホウ素挿入反応 C. 今回の反応

“Boron insertion into alkyl ether bonds via zinc/nickel tandem catalysis
Lyu, H.; Kevlishvili, I.; Yu, X.; Liu, P.; Dong, G. Science 2021, 372, 175–182.
DOI: 10.1126/science.abg5526

論文著者の紹介

論文の概要

本反応は、Ni-1触媒と亜鉛存在下、アルキルエーテル1とジブロモメシチルボラン2をトルエン中60 °Cで反応させることでホウ素挿入体3を与える(図2A)。本反応はC(sp3)–O結合選択的に進行し、ジヒドロベンゾフランを用いた場合にはC2–O結合にホウ素が挿入されたオキサボリナン3aが高収率で得られる。反応の官能基許容性は高く、ブロモ(3b)やボロン酸エステル(3c)、スチリル基(3d)を損うことなく反応が進行する。5員環アルキルエーテルの他にも、4員環(3e)や6員環(3f)および鎖状エーテル(3g)が適用可能である。
本反応で得られるホウ素挿入体3を種々誘導体化することで分子“編集”が可能である(図2B)。例えば、テトラヒドロフラン1hから得られるオキサボリナン3hをトリフルオロボラート塩に変換した後に、ベンジルアジドと反応させることで、エーテル酸素原子を窒素原子に交換したピロリジン4が得られた。また、オキサボリナン3をジクロロメチルリチウムと塩化亜鉛を用いて1,2-メタレート転位させた後に、酸化および光延反応することで環状エーテルの環拡大に成功した。この際、用いるジブロモボラン上の置換基をメシチル基からフェニル(5a)やヘキシル(5b)に変更しても反応は進行する。
機構解明実験およびDFT計算より、著者らは以下の反応機構を提唱した(図2C)。はじめに、12、2価の亜鉛が反応してIM1となる。その後、SN2型のC(sp3)–O結合開裂によってIM2が生じる。IM2のB–Br結合がニッケル触媒に酸化的付加してIM3となり、これが亜鉛に還元されてIM4となる。IM4が分子内酸化的付加することでIM6を与え、還元的脱離を経て3とNi(I)を生成する。最後にNi(I)が亜鉛で還元されてニッケル触媒が再生する。なお、IM4の分子内酸化的付加に関しては、SN2型、もしくはIM5を経由するラジカル型の二通りの機構がDFT計算により示唆された。

図 2 A. 基質適用範囲B. 誘導体化 C. 推定反応機構

以上、アルキルエーテルのホウ素挿入反応が初めて開発された。天然物や医薬品に頻出のアルキルエーテル部位の分子“編集”を可能とした本反応は、既存の合成戦略を刷新しうる可能性を秘める。

参考文献

  1. Huber, G. W.; Iborra, S.; Corma, A. Synthesis of Transportation Fuels from Biomass: Chemistry, Catalysts, and Engineering. Chem. Rev2006106, 4044–4098. DOI: 10.1021/cr068360d
  2. Ranu, B. C.; Bhar, S. Dealkylation of Ethers. A Review. Org. Prep. Proced. Int199628, 371–409. DOI: 10.1080/00304949609356549
  3. (a) Cornella, J.; Zarate, C.; Martin, R. Metal-Catalyzed Activation of Ethers via C–O Bond Cleavage: A New Strategy for Molecular Diversity. Chem. Soc. Rev. 201443, 8081–8097. DOI: 10.1039/C4CS00206G (b) Su, B.; Cao, Z. C.; Shi, Z. J. Exploration of Earth-Abundant Transition Metals (Fe, Co, and Ni) as Catalysts in Unreactive Chemical Bond Activations. Acc. Chem. Res201548, 886–896. DOI: 10.1021/ar500345f (c) Rosen, B. M.; Quasdorf, K. W.; Wilson, D. A.; Zhang, N.; Resmerita, A.-M.; Garg, N. K.; Percec, V. Nickel-Catalyzed Cross-Couplings Involving Carbon–Oxygen Bonds. Chem. Rev.2011111, 1346–1416. DOI: 10.1021/cr100259t (d) Tollefson, E. J.; Hanna, L. E.; Jarvo, E. R. Stereospecific Nickel-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Benzylic Ethers and Esters. Acc. Chem. Res201548, 2344–2353. DOI: 10.1021/acs.accounts.5b00223
  4. Saito, H.; Otsuka, S.; Nogi, K.; Yorimitsu, H. Nickel-Catalyzed Boron Insertion into the C2–O Bond of Benzofurans. J. Am. Chem. Soc2016138, 15315–15318. DOI: 10.1021/jacs.6b10255
  5. Pachaly, B.; West, R. Photochemical Generation of Triphenylsilylboranediyl (C6H5)3SiB: from Organosilylboranes. Angew. Chem., Int. Ed198423, 454–455. DOI: 10.1002/anie.198404541